當(dāng)?shù)貢r間7月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，完全批準(zhǔn)阿爾茨海默?。ˋD）新藥lecanemab（侖卡奈單抗）上市。這是20年來首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥。
【資料圖】
lecanemab由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)，2023年1月，獲得FDA加速批準(zhǔn)上市。作為加速批準(zhǔn)的上市后要求，F(xiàn)DA要求申請人進行臨床試驗（通常稱為驗證性研究），以驗證lecanemab的預(yù)期臨床益處。試驗結(jié)果顯示，lecanemab展示了積極的治療效果。6月9日，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會以6-0投票贊成完全批準(zhǔn)lecanemab的決定。
這一藥物的獲批具有里程碑意義，標(biāo)志著該藥物已經(jīng)通過了所有必要的臨床試驗，證明其對大多數(shù)人群的安全性和有效性，可被廣泛用于醫(yī)療實踐。而且該藥目前在美國上市，可以覆蓋到美國600萬阿爾茨海默氏癥患者中的大多數(shù)人，將促進lecanemab的市場滲透。
據(jù)悉，該藥物每兩周靜脈注射一次，根據(jù)患者體重劑量為10mg/kg，按照患者體重80kg計算，每人年用量20g，年費用2.65萬美元。同時，衛(wèi)材表示，到2030年，lecanemab在全球的年銷售額將達到70億美元。
截至發(fā)稿，衛(wèi)材和渤健尚未就此事件回復(fù)界面新聞。
阿爾茲海默?。ˋD）是老年期癡呆最主要的類型，表現(xiàn)為記憶減退、詞不達意、思維混亂、判斷力下降等腦功能異常和性格行為改變等。目前普遍認為，阿爾茲海默病的病因是由β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致神經(jīng)元病變。Aβ陽性是阿爾茲海默病確診的核心依據(jù)。
據(jù)阿爾茨海默病國際(ADI)評估，全球75%的癡呆癥患者未被確診，在一些中低收入國家，這一比例可能高達90%。
根據(jù)世界衛(wèi)生組織《2023年世界社會報告》，全球65歲以上老年人約7.6億，預(yù)計 2050年增長至15億。在人口老齡化背景下，癡呆及輕度認知損害患者數(shù)將增加；2018年全球約5000萬人患有癡呆，預(yù)計至2050年，癡呆患者數(shù)將翻至3倍。此外，65歲以上人口中約10-15%存在MCI（輕度認知功能障礙），計算得65歲以上MCI患者目前約1億，至2025年將達到約2億。
雖然AD藥物的受眾廣闊，但其研發(fā)難度大，已上市的藥品寥寥。
此次上市的lecanemab，是一種人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，能夠通過與可溶性Aβ聚合體結(jié)合，并且促進它們的清除，從而具有改變AD病理，緩解疾病進展的潛力。
Lecanemab臨床III期研究結(jié)果顯示，Lecanemab達到了所有主要終點和次要終點。在安全性方面，Lecanemab總體耐受性良好，最常見的不良事件是輸液相關(guān)反應(yīng)、ARIA-H（合并腦微出血、腦大量出血和淺表鐵質(zhì)沉積）、ARIA-E（水腫/積液）、頭痛和跌倒。其中ARIA發(fā)病率在預(yù)期范圍內(nèi)，有癥狀的ARIA發(fā)生率較低。
而在lecanemab之前，衛(wèi)材和渤健已研發(fā)出一款A(yù)D藥物并獲批上市，但一直頗受爭議。
2021年6月，Aducanumab（阿杜卡瑪單抗）獲FDA加速批準(zhǔn)，其用于治療阿爾茲海默病源性輕度認知障礙（MCI）這也是該領(lǐng)域近20年來首個獲批的AD新藥。
Aducanumab的治療思路是通過選擇性結(jié)合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茨海默病患者大腦中的β-淀粉樣蛋白堆積，以此試圖減緩阿爾茨海默病患者認知的臨床衰退。所以，阿杜卡瑪單抗主要基于ENGAGE、EMERGE這2項平行III期臨床中，治療后AD患者腦內(nèi)Aβ斑塊減少作為替代終點對臨床效益進行預(yù)測。
然而針對阿杜卡瑪單抗治療后Aβ斑塊減少是否能夠轉(zhuǎn)化為臨床上認知及功能的改善，ENGAGE和EMERGE兩項研究結(jié)果并不一致。也就是說，β淀粉樣蛋白作為阿爾茨海默病的替代指標(biāo)存在不確定性，阿杜卡瑪單抗的藥效無法得到保證。
據(jù)《紐約時報》2021年7月報道，美國的多個大型醫(yī)療中心拒絕為患者開具阿杜卡瑪單抗。而在2021年12月，歐洲藥品管理局（EMA）和日本衛(wèi)生部均以現(xiàn)有實驗數(shù)據(jù)無法證明阿杜卡瑪單抗的安全性以及有效性，拒絕了阿杜卡瑪單抗的上市許可。
而后，2022年4月，美國醫(yī)保與醫(yī)助服務(wù)中心發(fā)文明確抗Aβ單抗的Medicare報銷范圍，若抗Aβ單抗僅FDA加速批準(zhǔn)下，Medicare只報銷參加FDA或NIH批準(zhǔn)的臨床試驗的Medicare醫(yī)?；颊撸蝗敉耆@批，報銷范圍擴大至參加CMS批準(zhǔn)臨床研究的Medicare患者，以進一步評估藥物在真實世界中的療效。
盡管阿杜卡瑪單抗獲批上市，但醫(yī)療機構(gòu)及公眾的不認可，直接導(dǎo)致其銷量低迷。據(jù)渤健2022年財報，阿杜卡瑪單抗收入480萬美元，均來自美國市場，銷量慘淡。受此影響，據(jù)外媒STAT報道，渤健自2022年3月便開始大規(guī)模裁員。
去年5月，渤健決定基本取消阿杜卡瑪單抗的商業(yè)化措施，并于4月22日宣布撤回阿杜卡瑪單抗在歐洲的上市申請。
而lecanemab的完全批準(zhǔn)上市，至少在目前看，渤健是打了個翻身仗，同時也為針對靶向Aβ的AD藥物研發(fā)提供了有力支持。
除上述兩款藥物之外已經(jīng)批準(zhǔn)上市外，全球以靶向Aβ和Tau的AD藥物研發(fā)仍在有序進行中。其中，禮來的在研AD藥物Donanemab也將在本季度內(nèi)向FDA遞交上市申請。
此前，Donanemab尋求用II期數(shù)據(jù)支持加速獲批，但由于隨訪52周的患者數(shù)不足100例而被FDA拒絕。2023年5月，Donanemab的確證性III期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2達到主要臨床終點。該研究結(jié)果顯示，Donanema組的認知及功能較安慰劑組下降延緩35%（iARDS評分），達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。海通國際證券認為，Donanemab亦有機會獲得FDA完全批準(zhǔn)。
除此之外，據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，2月28日，禮來還啟動了一項IIIb期臨床TRAILBLAZER-ALZ6試驗（登記號：NCT05738486），旨在評估 Donanemab不同給藥方案對早期阿爾茨海默病成人淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常-水腫/積液（ARIA-E）頻率和嚴重程度的影響，并探索可能預(yù)測ARIA風(fēng)險的受試者特征。
值得注意的是，國內(nèi)也已有多家藥企布局AD賽道。2019年11月，NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）有條件批準(zhǔn)綠谷藥業(yè)研發(fā)的甘露特鈉（GV-971）上市，其通過調(diào)控腦腸軸治療AD。2021年3月10日，恒瑞醫(yī)藥SHR-1707治療AD的臨床試驗申請獲得NMPA的默示許可。此外，包括海正藥業(yè)、東陽光藥業(yè)等也都加入了AD的研發(fā)行列。
其中，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707是我國藥企研發(fā)的首款抗Aβ單抗。據(jù)報道，SHR-1707可以阻止Aβ斑塊的組裝或激活小膠質(zhì)細胞吞噬各種形式的Aβ，從而降低AD患者腦內(nèi)的Aβ水平，延緩患者認知功能退化并控制疾病進展。2023年3月22日，SHR-1707的Ib期臨床在中國完成了首例患者入組及給藥。
（文章來源：界面新聞）
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