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近日，我所蛋白質折疊化學生物學創(chuàng)新特區(qū)研究組（02T5組）劉宇研究員團隊、生物分子高效分離與表征研究組（1810組）張麗華研究員團隊，以及西湖大學張鑫教授團隊等合作，通過系統(tǒng)性調控綠色熒光蛋白發(fā)色團的骨架結構，實現(xiàn)分子的三重態(tài)化學活性，并用于活細胞內聚集態(tài)蛋白質的靶向交聯(lián)，獲得了聚集態(tài)蛋白質的相互作用信息。
蛋白質的錯誤折疊、變性與聚集會引發(fā)多種蛋白質構型疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥、漸凍人癥和淀粉樣心肌病等。目前，聚集態(tài)蛋白的研究主要停留在發(fā)展熒光探針觀察其位置形貌并示蹤聚集過程，用于疾病的早期發(fā)現(xiàn)和臨床診斷。然而，用于解析細胞內聚集態(tài)的蛋白質組成成分和相互作用信息的分析工具鮮有報道。聚集態(tài)蛋白質的組分和互作信息對于揭示上述疾病的發(fā)病機制，尋找新的診療靶點具有積極的科學和臨床意義。
近年來，劉宇團隊針對細胞內聚集態(tài)蛋白質缺乏完整三維結構信息、難以實現(xiàn)靶向探測這一領域難點，提出靶向聚集態(tài)蛋白質內部孔道特征微環(huán)境的探針設計思路（Angew. Chem. Int. Ed.，2021；Angew. Chem. Int. Ed.，2021），實現(xiàn)了胞內致病聚集態(tài)蛋白的位置形貌分析（Anal. Chem.，2021）、共聚集過程的機制解析（Chem. Sci.，2021）和內部微環(huán)境異質性的定量分析（Angew. Chem. Int. Ed.，2021；ACS Sens.，2022）。然而，上述工作僅局限于蛋白質聚集過程的動態(tài)觀測，缺乏對其組成成分和相互作用的進一步剖析。
本工作中，劉宇團隊與張麗華團隊合作，通過衍生天然熒光蛋白的發(fā)色基團，實現(xiàn)其三重態(tài)光交聯(lián)性質的理性調控，并利用該分子骨架結構對聚集態(tài)蛋白質的胞內靶向結合，實現(xiàn)對聚集態(tài)蛋白的組分和互作信息的規(guī)?；馕?。此外，劉宇團隊和張鑫團隊利用綠色熒光蛋白發(fā)色團骨架（HBI），進行分子結構衍生并實現(xiàn)了規(guī)律性調控分子產生活性氧的效率，為蛋白質的化學鄰近標記奠定基礎。針對標記蛋白的高度復雜性、難鑒定的挑戰(zhàn)，張麗華團隊通過發(fā)展高精準、高通量的蛋白質相互作用解析技術，對光氧化和光交聯(lián)聚集態(tài)蛋白質光反應類型和修飾位點進行了高靈敏度鑒定，進而實現(xiàn)了聚集態(tài)蛋白質的組分和互作信息的高可信度確認。同時，我所吳凱豐研究員團隊和華盛頓大學李曉松教授團隊通過分子激發(fā)態(tài)測量和理論計算，探討了該類分子三重態(tài)化學的機制，為本工作的光氧化和光交聯(lián)提供了理論支撐。作為一類仿生新型的光敏劑和光交聯(lián)劑，該工作也展示了其在發(fā)色團輔助光失活（CALI），光動力治療（PDT），以及有機光聚合反應等場景的應用潛力。
上述成果以“Enabling Photo-Crosslinking and Photo-Sensitizing Properties for Synthetic Fluorescent Protein Chromophores”為題，于近日發(fā)表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。該工作的第一作者是我所02T5組博士研究生馮煥和1810組趙群研究員。該工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃、中科院青促會、美國國家科學基金等項目的資助。（文/圖 馮煥、趙群）
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202215215
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